היה לי הכבוד להיות שותפה למחקר בינלאומי רחב היקף. המחקר פורסם לאחרונה בכתב העת היוקרתי Nature Genetics. אחד מכתבי העת המובילים בעולם בתחום הגנטיקה והרפואה. המחקר מציג תפיסה חדשה להבנת הביולוגיה של מנינגיומות. הוא עשוי להשפיע בעתיד על האופן שבו אנו מסווגים את הגידול. על האופן שאנו מעריכים את הסיכון להישנות ומתאימים את הטיפול לכל מטופל.
הביולוגיה של מנינגיומות – הרבה יותר מורכבת ממה שחשבנו
מנינגיומה היא הגידול הראשוני השכיח ביותר במוח. ברוב המקרים מדובר בגידול שפיר הגדל באיטיות. עם זאת, חלק מהמנינגיומות מתנהגות באופן אגרסיבי יותר. הן חוזרות לאחר ניתוח ודורשות טיפולים נוספים. בשנים האחרונות נכנס לשימוש סיווג מולקולרי המבוסס על מתילציית DNA. הוא מסייע להעריך את רמת הסיכון של הגידול מעבר לדירוג ההיסטולוגי המקובל של ארגון הבריאות העולמי (WHO). למרות הצלחתו, קיימות כיום מספר מערכות סיווג שונות. לעיתים אותו גידול מקבל סיווג שונה בהתאם למערכת שבה משתמשים. אחת השאלות המרכזיות הייתה מדוע קיימים הבדלים אלו. מה באמת קובע את הפרופיל המולקולרי של המנינגיומה.
הממצא המרכזי: המיקרו-סביבה של הגידול משנה את התמונה
הממצא החשוב ביותר של המחקר הוא שהסיווג המולקולרי של מנינגיומות אינו נקבע רק על-ידי תאי הגידול עצמם. למעשה, למיקרו-סביבה הגידולית (Tumor Microenvironment) כלומר לתאי מערכת החיסון, המקרופגים, המיקרוגליה, תאי האנדותל ותאי הסטרומה המקיפים את הגידול יש השפעה משמעותית על הסיווג המולקולרי ועל ההתנהגות הביולוגית של הגידול.
משמעות הדבר היא שהפרוגנוזה של המטופל נקבעת לא רק על-ידי הגנטיקה של תאי המנינגיומה, אלא גם על-ידי האינטראקציה המתמשכת בין הגידול לבין סביבתו.
רצף ביולוגי במקום תתי-סוגים נפרדים
עד כה חשבנו שמנינגיומות מתחלקות למספר תתי-סוגים מוגדרים. המחקר מציע מודל חדש: במקום לחלק לקטגוריות נפרדות, מנינגיומות ,בעיקר אלו הנושאות מוטציה בגן NF2 נמצאות על רצף ביולוגי (Risk Continuum) שבו מתרחשים שינויים הדרגתיים. שינויים הן בתאי הגידול והן בהרכב המיקרו-סביבה. ככל שהמיקרו-סביבה הופכת פרו-דלקתית ופרו-גידולית יותר, כך עולה גם הסיכון להתקדמות המחלה ולהישנות.
המיקרו-סביבה משתנה במהלך התקדמות המחלה
אחד הממצאים המעניינים ביותר היה שהשינוי אינו מתבטא רק במספר תאי מערכת החיסון, אלא גם בזהותם. בגידולים בעלי סיכון נמוך, מצאנו שכיחות גבוהה יותר של מיקרוגליה ותאי מקרופגים בעלי תפקיד הומאוסטטי. בעוד שבמנינגיומות אגרסיביות נצפתה עלייה במקרופגים בעלי מאפיינים המעודדים את התקדמות הגידול. ממצאים אלו מחזקים את ההבנה שלמערכת החיסון תפקיד פעיל בהתפתחות המחלה ולא רק תגובה משנית אליה.
גם בתוך אותו גידול קיימים הבדלים משמעותיים
באמצעות טכנולוגיות מתקדמות של ריצוף ברמת התא הבודד ו Spatial Transcriptomics הראה המחקר כי בתוך אותה מנינגיומה יכולים להתקיים אזורים בעלי מאפיינים ביולוגיים שונים לחלוטין. כתוצאה מכך, דגימה מאזורים שונים של אותו גידול עשויה להוביל לסיווג מולקולרי שונה. בנוסף מצאנו כי גם בין הגידול הראשוני לבין גידול שחזר לאחר מספר שנים עשויים להופיע שינויים משמעותיים בפרופיל המולקולרי.
ממצאים אלו מסבירים חלק מהמגבלות של מערכות הסיווג הקיימות. כמו כן, הם מדגישים את החשיבות של התייחסות להטרוגניות התוך-גידולית בעת קבלת החלטות טיפוליות.
הביולוגיה של מנינגיומות – שילוב של טכנולוגיות מתקדמות
זהו אחד המחקרים המקיפים ביותר שבוצעו בתחום המנינגיומות. החוקרים שילבו מגוון רחב של שיטות מחקר חדשניות, ובהן:
- ריצוף RNA ברמת התא הבודד (Single-nucleus RNA sequencing).
- פרופיל מתילציית DNA.
- ניתוחים גנומיים ומולטי-אומיים.
- אלגוריתמים מתקדמים של בינה מלאכותית ולמידת מכונה.
- ולידציה במספר קבוצות מטופלים בלתי תלויות.
השילוב בין הטכנולוגיות אפשר לבחון את הגידול ברזולוציה שלא הייתה אפשרית בעבר. אנו יכולים גם להבין כיצד תאי הגידול ותאי המיקרו-סביבה משפיעים זה על זה.
הביולוגיה של מנינגיומות – המשמעות לעתיד
המחקר מסמן שינוי משמעותי באופן שבו אנו מבינים מנינגיומות. הוא מצביע על כך שהערכת הסיכון אינה יכולה להתבסס עוד על מדד יחיד. הערכת הסיכון צריכה לשלב מידע היסטולוגי, גנטי, אפיגנטי ואימונולוגי. גישה אינטגרטיבית זו צפויה לשפר את יכולתנו לחזות אילו גידולים צפויים להתנהג באופן אגרסיבי. היא משפרת לנו את היכולת להתאים את המעקב לכל מטופל ולפתח בעתיד טיפולים חדשים המכוונים לא רק לתאי הגידול. אלא גם למיקרו-סביבה הגידולית. המחקר מהווה צעד משמעותי בדרך להבנה עמוקה יותר של הביולוגיה של מנינגיומות. הוא מקרב אותנו לעידן של רפואה מותאמת אישית, שבה ההחלטות הטיפוליות יתבססו על מכלול המאפיינים הייחודיים של כל גידול וכל מטופל.